Epidemiologie

Leishmaniaza reprezinta un complex de boli parazitare cauzate de cele peste 20 de specii ale protozoarului din genul Leishmania. Manifestarile clinice variaza de la ulcere cutanate izolate pana la afectare multisistemica.

incidenta globala a Leishmaniazei cutanate este de 0,7-1,2 milioane cazuri noi/an.  Aproximativ 75% din cazuri sunt raportate din 10 tari: Afghanistan, Algeria, Brazilia, Columbia, Costa Rica, Etiopia, Iran, Sudan, Peru, Siria.

In Lumea Noua (Emisfera Vestica), leishmaniaza cutanata este cauzata, in principal, de L. mexicana, iar in Lumea Veche (Emisfera Estica), in principal, de L. major, L. tropica si L. aethiopica. De asemenea, speciile asociate cu boala viscerala (L. donovani si L. infantum) pot cauza uneori leziuni cutanate izolate.

Transmiterea parazitului se realizeaza prin intermediul femelei musculitei de nisip (sand fly), apartinand genului Lutzomyia in Lumea Noua si Phlebotomus in Lumea Veche. Acestea sunt, in general, active noaptea, si nu sunt bune zburatoare, motiv pentru care sunt usor indepartate de vant. Rezervorul este reprezentat de mamifere (rozatoare, canguri, caini domestici sau salbatici). Transmiterea este, in general, zoonotica. Mult mai rar decat in cazul leishmaniazei viscerale, transmiterea poate fi si antroponotica.

Boala poate avea aspect epidemic sau endemic. Focare de infectie apar atunci cand habitatul insectelor este perturbat sau cand gazde susceptibile patrund intr-o zona endemica.

Prevalenta globala a LC este in crestere din cauza schimbarilor climatice, urbanizarii, defrisarilor, cresterea populatiei de rozatoare, scaderea utilizarii insecticidelor, migrarii populatiei, cresterea numarului de persoane imunodeprimate.

 

Manifestari clinice

Perioada de incubatie variaza intre cateva saptamani si cateva luni. Aproximativ 10% sunt infectii asimptomatice. Leishmania spp cauzeaza un spectru larg de manifestari cutanate, in stransa legatura cu virulenta speciei si cu raspunsul imun al gazdei.

Leishmaniaza mucoasa si Leishmaniaza recidivanta sunt forme oligoparazitare, asociate cu un raspuns imunitar viguros.

Leishmaniaza cutanata localizata, in centrul spectrului de manifestari, este forma cel mai frecvent intalnita.

Leishmaniaza cutanata difuza este forma poliparazitara, cu predominanta macrofagelor infectate si fara inflamatie granulomatoasa.

Leishmaniaza cutanata localizata: leziunile apar pe zona de tegument expusa, deoarece musculitele nu pot penetra hainele. Initial este o papula eritematoasa, care creste in dimensiuni si se transforma in nodul sau placard, in general evoluand spre ulceratie nedureroasa cu margine indurata. Pot fi prezente mai multe leziuni, iar aspectul poate varia: sporotricoid, verucos, zosteriform, psoriaziform, eczematos sau erizipeloid. Pot sa apara si adenopatii regionale. Sunt posibile suprainfectiile bacteriene. In lipsa tratamentului specific, leziunile se vindeca treptat in luni/ani, lasand o cicatrice atrofica sau keloida. Dupa aparenta rezolutie, leziunile se pot reactiva.

Leishmaniaza recidivanta: relativ rara; dupa vindecarea leziunii primare, parazitii pot determina aparitia de noi papule in jurul marginii cicatricei. Aceasta reactie este cauzata de raspunusl granulomatos robust.

Leishmaniaza cutanata difuza: forma rara, initial sub forma unei leziuni limitate care nu ulcereaza. Amastigotii diseamineaza prin intermediul macrofagelor in alte zone tegumentare. In general sunt noduli sau placarde pe fetele axtensoare ale membrelor, dar orice parte a coprului poate fi afectata. Din punct de vedere histologic, exista incarcatura parazitara mare si reactie limfocitara slaba. Tratamentul acestei forme este dificil.

Leishmaniaza mucoasa: forma care apare in Lumea Noua.  Se manifesta prin obstructie nazala, hemoragie, hipersecretie mucoasa. Pot sa apara durere si deformare locala. Cel mai frecvent sunt afectate mucoasa nazala, bucala si septul nazal. Alte zone care pot fi implicate: faringe, palat, epiglota, laringe, trahee, mucoasa genitala.

Pacientii imunodeprimati dezvolta forme mai severe si frecvent recidivante.

 

Diagnostic

Diagnosticul de LC trebuie luat in considerare la pacientii cu una sau mai multe leziuni cronice si istoric de calatorie in zone endemice.

Modul de aparitie a leziunilor,  caracterul dureros (atipic pentru LC) sau nedureros si modul in care au evoluat constiutie argumente anamnestice si clinice relevnte pentru diagnostic. Asocierea diverselor comorbiditati este importanta in vederea atitudinii terapeutice

Diagnosticul de certitudine se bazeaza pe  identificarea parazitului in proba bioptica recoltata (de regula tegument) prin examen histologic, cultura sau teste moleculare (PCR). Este importanta identificarea pana la nivel de specie, deoarece influenteaza tratamentul.

Biopsia se realizeaza din zonele cu aspect activ si ulcerativ, fara semne de infectie bacteriana secundara. Leziunile nodulare si in placarde pot fi biopsiate prin injectarea si apoi aspirarea de cantitati mici de solutie salina, in 3-5 locuri diferite. Prelevatul va fi utilizat pentru culturi si test PCR. Biopsia excizionala nu este indicata, deoarece boala poate reaparea de-a lungul marginilor suturate.

Metodele de diagnostic presupun vizualizarea amastigotului pe frotiu la la examen histopatologic, izolarea acestuia in cultura sau identificarea ADN-ului parazitar prin tehnici moleculare.

Amastigotul are forma ovala, cu diametrul de 1.5-4 microni, cu membrana celulara, citoplasama, nucleu si un organit caracteristic cu forma asemanatoare cu a unui bacil, kinetoplastul, care contine ADN mitocondrial. Vizualizarea kinetoplastului este esentiala pentru diagnostic. De obicei se foloseste coloratia Giemsa. Mai rar, se utilizeaza coloratia Gram pentru a evidentia kinetoplastul sau hematoxilin-eozina.

Pentru cultivare se folosesc medii speciale: mediu Schneider imbogatit cu sange de vitel sau mediu Novy-MacNeal-Nicolle. Temperatura ideala pentru multiplicarea parazitului este de 26 grade C. Daca leziunea biopsiata este suprainfectata, bacteriile inhiba multiplicarea parazitului.

Tehnica PCR este una dintre cele mai sensibile metode de diagnostic.

Testele serologice nu sunt indicate in diagnosticul leishmaniazei cutanate. Sensibilitatea si specificitatea sunt variabile, iar titrul anticorpilor este in general scazut.

Testul Montenegro sau testul la leishmanina, realizat prin injectarea intradermica a promastigotilor neviabili, nu este indicat deoarece nu poate diferentia intre boala activa si cea remisa.

 

Tratament

Leishmaniaza cutanata

Pentru instituirea tratamentului este necesara stabilirea severitatii bolii.

LC necomplicata: specii rareori asociate cu leishmaniaza mucoasa; lipsa afectarii mucoase; numarmic de leziuni; dimensiuni mici ale leziunii (<1 cm); pacient imunocompetent.

LC complicata: specii asociate cu afectare mucoasa; mai mult de 4 leziuni cu dimensiuni semnificative (>1 cm); o leziune cu dimensiuni >=5 cm; noduli subcutanati; adenopatie regionala >1 cm; localizare sau dimensiuni a leziunilor care nu permit tratament local; leziuni la nivelul fetei, degetelor sau zonei genitale; pacient imunocompromis; esec al terapiei locale dupa 2-3 luni de la tratament.

Tratamentul local este indicat in cazurile necomplicate (care nu sunt deja in curs de vindecare la momentul evaluarii).

Terapia sistemica se recomanda pentru pacientii cu LC complicata, pacientii imunocompromisi, pentru pacientii cu leziuni vindecate spontan dar care se cunosc a fi cauzate de specii cu risc crescut pentru leishmaniaza mucoasa, pentru cei cu boala dobandita in zone endemice pentru specii cu risc crescut de boala mucoasa, si pentru cei care prezinta leishmaniaza recidivanta, leishmaniaza cutanata difuza sau leishmaniaza cutanata diseminata.

Sensibilitatea speciilor la tratamentul medicamentos variaza cu zona geografica.

Modalitati de tratament local: crioterapie, termoterapie, tratament local medicamentos.

Crioterapia este indicata pentru leziuni recente (<3 luni), in numar mic si cu dimensiuni scazute (<3 cm), leziuni nodulare si, de asemenea, pentru pacientii care nu pot fi tratati cu terapie sistemica.

Termoterapia este utilizata pentru a caror replicare este inhibata de temperatura inalta: L mexicana, L major, L tropica.

Tratament topic prin administrare intralezionala de antimoniu pentavalent: recomandat pentru leziunile cauzate de specii care nu sunt asociate cu boala mucoasa sau afectare limfocutanata. Se recomanda administrarea a 0,2-5 ml o data la fiecare 3-5 zile, pana la 3 saptamani.

Tratament topic cu paromomicina: este eficient mai ales pentru leziunile ulcerative cauzate de L major, cu dimensiuni <=5 cm si fara afectare limfocutanata.

Terapia sistemica

• orala: are ca optiuni terapeutice Fluconazol  si Miltefosin. Fluconazolul este eficient doar in anumite circumstante, in functie de specia infectanta si de zona geografica. Miltefosinul este eficient atat in leishmaniaza viscerala, cat si in leishmaniaza cutanata si mucoasa. Desi, si in acest caz, sensibilitatea speciilor variaza cu zona geografica, majoritatea cazurilor raspund la terapia cu Miltefosin.

Reactiile adverse sunt:

• gastro-intestinale (anorexie, greata, varsaturi, diaree)
• crestere tranzitorie a transaminazelor, creatininei serice.
• Efect teratogen (femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze contraceptie pe perioada tratamentului si 5 luni dupa terminarea acestuia)
• parenterala: sarurile de antimoniu pentavalent (sodium stibogluconat, meglumine antimoniat), Amfotericina B, Pentamidina.

Cei doi agenti de tip antimoniu pentavalent sunt considerati echivalenti in ceea ce priveste eficienta. Se pot administra intramuscular sau intravenos, in doza de 20 mg/kg/zi, o singura data pe zi, timp de 20 de zile.

Factorii care pot influenta nefavorabil tratamentul sunt: durata crescuta a leziunilor, leziuni multiple, dimensiunile mari ale leziunilor, specia parazitara, infectie helmintica concomitenta.

Amfotericina B liposomala are indicatie in formele sudamericane de leishamniaza cutaneomucoasa, cu doza cumulativa de 20-60 mg/kgc.

Pentamidina reprezinta o alternativa terapeutica, dar cu risc de reactii adverse: pancreatita acuta medicamentoasa, diabet zaharat insulino-dependent, disglicemie, hipotensiune arteriala, prelungirea QT, hiperpotasemie, citopenie, nefrotoxicitate, cresterea transaminazelor. Doza recomandata este de 7 mg/kg si se prefera administrarea intravenoasa.

 

Dupa terminarea tratamentului, pacientul trebuie monitorizat timp de 6-12 luni. In cazul in care exista risc de aparitie a leishmaniazei mucoase, se recomanda supraveghere timp de 2 ani. Eficienta tratamentul se apreciaza cu evaluarea aspectului leziunilor. Vindecarea este lenta si continua pentru o perioada lunga dupa finalizarea tratamentului.

 

Leishmaniaza mucoasa

Tratamentul este parenteral.

Tratamentul de prima alegere este reprezentat de sarurile de antimoniu pentavalent asociat cu pentoxifilina.

Tratament alternativ: Amfotericina B liposomala, Miltefosin.

Pentamidina se utilizeaza rar din cauza reactiilor adverse importante.

Scopul tratamentului este vindecarea clinica, nu vindecarea parazitologica. Numeroase cazuri prezinta remisiune clinica in lipsa tratamentului antiparazitar

Preventie

Nu exista vaccin sau profilaxie medicamentoasa impotriva infectiei cu Leishmania. Singura metoda de a preveni infectarea este evitarea intepaturilor de insecte. Repelentele cele mai eficiente sunt, in general, cele care contin DEET (N,N-dietilmetatoluamide).

Bibliografie

1. Alvar J, Vélez ID, Bern C, et al. Leishmaniasis worldwide and global estimates of its incidence. PLoS One 2012; 7:e35671.

1. Killick-Kendrick R. Phlebotomine vectors of the leishmaniases: a review. Med Vet Entomol 1990; 4:1.
2. Melby PC. Experimental leishmaniasis in humans: review. Rev Infect Dis 1991; 13:1009.
3. Follador I, Araújo C, Bacellar O, et al. Epidemiologic and immunologic findings for the subclinical form of Leishmania braziliensis infection. Clin Infect Dis 2002; 34:E54.
4. Dowlati Y. Cutaneous leishmaniasis: clinical aspect. Clin Dermatol 1996; 14:425.
5. Herwaldt BL, Arana BA, Navin TR. The natural history of cutaneous leishmaniasis in Guatemala. J Infect Dis 1992; 165:518.
6. Marovich MA, Lira R, Shepard M, et al. Leishmaniasis recidivans recurrence after 43 years: a clinical and immunologic report after successful treatment. Clin Infect Dis 2001; 33:1076.

1. Diagnosis and Treatment of Leishmaniasis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH) (2016). http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2016/11/03/cid.ciw670.full.pdf+html (Accessed on November 16, 2016)
2. WHO Technical Report Series 949. “Control of the Leishmaniases.” 2010. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_949_eng.pdf (Accessed on October 25, 2012).
3. Dorlo TP, Balasegaram M, Beijnen JH, de Vries PJ. Miltefosine: a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of leishmaniasis. J Antimicrob Chemother 2012; 67:2576.
4. Sindermann H, Engel J. Development of miltefosine as an oral treatment for leishmaniasis. Trans R Soc Trop Med Hyg 2006; 100 Suppl 1:S17.
5. Dorlo TP, Balasegaram M, Lima MA, et al. Translational pharmacokinetic modelling and simulation for the assessment of duration of contraceptive use after treatment with miltefosine. J Antimicrob Chemother 2012; 67:1996.
6. Soto J, Valda-Rodriquez L, Toledo J, et al. Comparison of generic to branded pentavalent antimony for treatment of new world cutaneous leishmaniasis. Am J Trop Med Hyg 2004; 71:577.
7. Wortmann G, Zapor M, Ressner R, et al. Lipsosomal amphotericin B for treatment of cutaneous leishmaniasis. Am J Trop Med Hyg 2010; 83:1028.
8. Gadelha EPN, Ramasawmy R, da Costa Oliveira B, et al. An open label randomized clinical trial comparing the safety and effectiveness of one, two or three weekly pentamidine isethionate doses (seven milligrams per kilogram) in the treatment of cutaneous leishmaniasis in the Amazon Region. PLoS Negl Trop Dis 2018; 12:e0006850.